作者：中國醫藥大學北港附設醫院 谷大為醫師
(本文分享自”精神醫學通訊”)
圖一
感謝蘇冠賓教授的引介，能夠與多位世界一流的精神醫學研究者一起完成 Omega-3多元不飽和脂肪酸於鬱症之臨床指引，其中共事的過程，比完成論文、順利發表來得更為寶貴（後排由左而右依序為日本國家癌症研究中心 Yutaka Matsuoka 教授、筆者、美國哈佛大學 David Mischoulon 教授、蘇冠賓教授，前排為日本富山大學Kei Hamazaki 教授）。
去年，在蘇冠賓教授大力指導與鞭策下，我得以擔任第一作者，透過知名研究資料庫「Web of Sccience」，邀集全球研究「Omaga-3 多元不飽和脂肪酸（以下簡稱N-3）與憂鬱症」引用指數「h-index」排名前十名的臨床專家，與國際營養精神醫學研究學會（International Society of Nutritional Psychiatry Research, ISNPR）在此領域極具影響力的學者，包括英國國王學院的 Carmine Pariante 教授、美國哈佛大學 Marlene Freeman、David Mischoulon 教授、日本國家癌症研究中心 Yutaka Matsuoka 及富山大學 Kei Hamazaki 教授、澳洲墨爾本大學 Jerome Sarris 與 Felice Jacka 教授等全球多個團隊（如圖一），一起整理了近二十年來關於 N-3 應用於憂鬱症領域的所有臨床試驗與相關文獻，仔細歸納出共十九項臨床上值得回答的問題後，我們分類出已有高度證據支持的項目，也將臨床試驗上難以回答但非常重要的問題等級透過 Delphi method 凝聚共識，形成了第一個用 N-3 治療憂鬱症的臨床指引（Guu et al., 2019，重點摘錄如表一）。
其實，早在 2003 年，美國心臟醫學會就已經因為 N-3 （特別指 E PA :Eicosapentaenoic acid，與 DHA: Docosahexaenoic acid，下同）在心血管疾病上的顯著療效（當時尤其著眼於其降三酸甘油脂上的能力），出版了使用 N-3 於心血管疾病的臨床建議，此後並根據新的臨床試驗結果不斷更新。例如 2019 年的版本便特別提到大型研究「REDUCE-IT」（Reduction of Cardiovascular Events With EPA Intervention Trial）結果：隨機分派給予每日 4g 純 EPA 或者安慰劑，5 年後 EPA 組別顯著下降心
肌梗塞風險的好處（Skulas-Ray et al., 2019）。精神醫學界在 2019 年推出第一個 N-3對憂鬱症的臨床指引，或許也不算是超前布署了。
即使如此，論文刊登之後仍然受到全球相當的迴響（Guu & Su, 2020），也引起了許多臨床工作者對於療效機轉的好奇。美國 Joseph Hibbeln 醫師 1998 年在 Lancet 發表了一個至今已被引用一千多次的流行病學研究（Hibbeln, 1998），發現各國的「漁獲消耗量」居然和「憂鬱症盛行率」呈現負相關，在憂鬱症仍以單胺假說（Monoamine hypothesis）為唯一主流理論的年代，當時許多研究推測 N-3 改善情緒的功效應該還是透過單胺類物質的間接調節。不過，近年除了單胺假說外，也有許多關於「發炎」、
「大腦內環境調控」，以及「內源性嗎啡系統」的相關研究論述，被認為是在單胺假說之外的可能致效機轉。發炎假說，或許是最為人所知關於憂鬱症的一個論述。目前不論動物試驗或者人體試驗，都有相當的證據支持，也已有較成熟的幾個可能的路徑以及N-3 在其中扮演的角色被提出（Layé,
Nadjar, Joffre, & Bazinet, 2018）。舉例來說，在 C 型肝炎仍以干擾素為主流療法的年代，由於干擾素直接影響全身性的發炎反應，雖然因此抑制肝炎病毒進入肝臟細胞及其在肝細胞內之複製，減少對肝臟細胞的傷害，但也常帶來發燒、頭痛、失眠等副作用，甚至有四分之一至三分之一的患者可能出現憂鬱的症狀。蘇冠賓教授與中國醫藥大學的團隊曾給與此族群的患者魚油的治療，確實發現有助調控發炎狀況，且在不影響原有干擾素療效的情況下，減少了憂鬱症狀的發生率以及發生的時間（Su et al., 2014）。
而在大腦內環境的調控部分，比較主流的研究方向則是微膠細胞（microglia cells）的影響，微膠細胞是大腦內的巨噬細胞，主要負責免疫調控、吞噬死亡的神經細胞以及外來的感染源等。但微膠細胞過度活化時不只會造成大腦內部的神經發炎，也會加速神經細胞的退化與凋亡。包括宋采教授過去的研究曾發現，透過補充 N-3，有助透過調控微膠細胞來減弱小鼠大腦的發炎情形，而大腦內的環境不只發炎反應降低，還會促進大腦滋養因子（BDNF）以及它的下游受體 TrKB 的表現增加（Dong, Xu, Kalueff, & Song, 2018），進而調控憂鬱症狀以及行為表現。最後在內源性嗎啡系統的相關研究，則要說到 N-3 裡 EPA 與 DHA 的代謝物Eicosapentaenoylethanolamide（EPEA）與 Docosahexaenoyl ethanolamide（DHEA），兩者都屬於內嗎啡系統的配體（ligand），會活化主要的內嗎啡受體 CB（1）及 CB（2）（Bazinet et al., 2020; Pertwee, 2015）。而近期溫州大學的楊波教授也與中醫大團
隊合作，發現補充 DHA 或者 EPA 後，體內 EPA 代謝物 EPEA 的增加程度和憂鬱症狀的緩解有正相關，這或許也能作為近年有較多研究認為 EPA 為 N-3 中較具有療效的成分提供另一層次的解釋（Yang et al., 2019）。
臨床技術與知識的進步有賴於紮實的基礎與臨床試驗持續的堆疊、驗證以及修正。過去二十年來，全球累積了越來越多 N-3 相關的隨機分派臨床試驗，也早已有了統合分析證實憂鬱症病人內的 omega-3 脂肪酸的濃度確實偏低（Lin, Huang, & Su,2010），補充 N-3 有助於改善憂鬱症（Lin et al., 2012），而且副作用相對少見（Changet al., 2018）。這次能夠透過與國際上的知名學者一起撰寫臨床指引，相信不只能夠讓臨床人員在治療時想到這樣的選項，更期待在想到這樣的選項時，能夠在適用族群、有效劑量、治療時間、副作用監測等重要面向上有所依歸，並且讓這些訊息在臨床人員及病人之間能夠公開討論。
在憂鬱症治療日趨多元、個別化的時代，除了回頭期待有更多的資源投入，對於各種介入方式的療效機轉有更進一步的研究之外，更希望透過探索機轉，轉譯醫學出新的治療模式，甚至進一步在治療模式逐漸為人接受之後，有更多類似的臨床指引發表，讓精神科醫師的治療有所本、病人也有清楚的選擇方向。
參考資料：
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randomized controlled trials. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 129, 1-12. doi:10.1016/
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Dong, Y., Xu, M., Kalueff, A. V., & Song, C. (2018). Dietary eicosapentaenoic acid normalizes
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Guu, T. W., Mischoulon, D., Sarris, J., Hibbeln, J., McNamara, R. K., Hamazaki, K., … Su, K.
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Guu, T. W., & Su, K. P. (2020). Reply to the Letter to the Editor: Response to “International Society
for Nutritional Psychiatry Research Practice Guidelines for Omega-3 Fatty Acids in the
Treatment of Major Depressive Disorder” by Guu et al. (2019). Psychother Psychosom, 89(1),
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Hibbeln, J. R. (1998). Fish consumption and major depression. Lancet, 351(9110), 1213. doi:10.1016/
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Layé, S., Nadjar, A., Joffre, C., & Bazinet, R. P. (2018). Anti-Inflammatory Effects of Omega-3 Fatty
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Lin, P. Y., Huang, S. Y., & Su, K. P. (2010). A meta-analytic review of polyunsaturated fatty acid
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Lin, P. Y., Mischoulon, D., Freeman, M. P., Matsuoka, Y., Hibbeln, J., Belmaker, R. H., & Su, K.
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